在第一季快结束的时候，Michael、Lincoln与其他几名狱友越狱成功，展开了逃亡生涯。所以，第二季中会出现很多新的场景，故事在一些小镇、高速公路等地方继续发展下去。
在第二季里，一个新的人物将出现：Buck Mahone。这位精明老练的联邦特工将担当追捕七个逃出生天的一级罪犯的重任。而这七名重犯，在逃亡过程中也面临着种种情况：Michael与Lincoln着重进行调查政府阴谋，希望能揭开阴谋背后的黑暗真相；兄弟之间将有更多的互动，角色之间有更多的机会进行心灵的交流；Michael与Sara的感情纠葛也将继续；而成功逃离监狱的5名狱友分别在美国中部逃窜。